Πληθυσμιακή μελέτη: Ο κίνδυνος σακχαρώδη διαβήτη σε ασθενείς που είναι σε θεραπεία με στατίνες
ANTIKEIMENO
Να εξετάσει τον κίνδυνο νέων συμβαμάτων διαβήτη ανάμεσα σε ασθενείς που είναι σε θεραπεία με διαφορετικούς αναστολείς του ενζύμου αναγωγάσης HMG-CoA (στατίνες).
ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ
Πληθυσμιακή μελέτη ομάδων, με ανάλυση χρόνου έως το εμφανισθέν συμβάν για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ της χρήσης συγκεκριμένων στατινών και σακχαρώδη διαβήτη. Οι αναλογίες κινδύνου υπολογίστηκαν για να προσδιοριστεί η επίδραση της δόσης και το είδος της στατίνης για τον κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη.
ΤΟΠΟΣ
Ontario,Canada.
ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΕΣ
Όλοι οι ασθενείς ηλικίας 66 ετών και άνω χωρίς σακχαρώδη διαβήτη που ξεκίνησαν θεραπεία με στατίνες από την 1η Αυγούστου του 1997 έως της 31 Μαρτίου 2010. Η ανάλυση περιορίστηκε σε νέους χρήστες στους οποίους δεν είχαν συνταγογραφηθεί στατίνες τουλάχιστον μέσα στο προηγούμενο έτος. Ασθενείς με διαγνωσμένο διαβήτη πριν από την αρχή της θεραπείας αποκλείστηκαν.
ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ
Θεραπεία με στατίνες
ΚΥΡΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΜΕΤΡΗΣΗΣ
Σακχαρώδης Διαβήτης
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Συγκριτικά με την πραβαστατίνη (το φάρμακο αναφοράς σε όλες τις αναλύσεις) διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος σακχαρώδη διαβήτη με την ατορβαστατίνη (προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 1.22, 95% διάστημα εμπιστοσύνης από 1.15 έως 1.29), ροσουβαστατίνη (1.18, 1.10 έως 1.26)και σιμβαστατίνη (1.10, 1.04 έως 1.17). Δεν διαπιστώθηκε σημαντικά αυξημένος κίνδυνος στους ασθενείς που λάμβαναν φλουβαστατίνη(0.95, 0.81 έως 1.11) ή λοβαστατίνη (0.99, 0.86 έως 1.14).
Ο απόλυτος κίνδυνος για σακχαρώδη διαβήτη ήταν περίπου 31 έως 34 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη για την ατορβαστατίνη και την ροσουβαστατίνη αντίστοιχα.Υπήρχε ένας ελαφρά μικρότερος απόλυτος κίνδυνος για την σιμβαστατίνη(26 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη). Τα ευρήματα έρχονταν σε συμφωνία ανεξάρτητα από το αν οι στατίνες χορηγούνταν για πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων. Παρόλο που παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν όταν οι στατίνες ομαδοποιήθηκαν ανά δραστικότητα, ο κίνδυνος σακχαρώδη διαβήτη σε σχέση με την χρήση ροσουβαστατίνης έγινε μη σημαντικός (προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 1.01, 0.94 έως 1.09)όταν λήφθηκε υπόψη η δόση.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Συγκριτικά με την πραβαστατίνη η θεραπεία με υψηλής δραστικότητας στατίνες, ειδικά ατορβαστατίνη και σιμβαστατίνη μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Οι αναστολείς αναγωγάσης του 3 υδρόξυ-3-μεθυλο-γλουτάρυλο-συνένζυμο A, (HMG-CoA )-στατίνες είναι ανάμεσα στα πιο ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα με αποδεδειγμένα οφέλη για τους ασθενείς με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Παρόλο που οι στατίνες είναι πολύ καλά ανεκτές από τους περισσότερους ασθενείς, μια συσχέτιση με την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη έχει πρόσφατα διαπιστωθεί. Στημελέτη JUPITER(justification for the use of statins in prevention:
an intervention trial evaluating rosuvastatin) η ροσουβαστατίνη συνδέθηκε με 27% αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη συγκριτικά με το placebo. Αυξημένος κίνδυνος συγκριτικά με το placebo παρατηρήθηκε επίσης με ατορβαστατίνη και σιμβαστατίνη. Σε αντίθεση η μελέτη (WOSCOPS) theWest of Scotland coronary prevention study διαπίστωσε ότι ασθενείς που έπαιρναν πραβαστατίνη αντιμετώπισαν 30% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη συγκριτικά με placebo. (σχετικός κίνδυνος 0.7, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0.5 to 0.99).
Υπό το φώς των διφορούμενων αποτελεσμάτων, αρκετές μεταναλύσεις έχουν προσπαθήσει να προσδιορίσουν τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κατά την διάρκεια θεραπείας με στατίνες. Παρά τα αντικρουόμενα ευρήματα, ορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν την άποψη ότι διαφορετικές στατίνες μπορεί να εμπεριέχουν διαφορετικό κίνδυνο για διαβήτη. Σε μελέτες με ζώα η πραβαστατίνη έδειξε ότι αυξάνει την αντιπονεκτίνη, βελτιώνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη και αναστέλλοντας την γλυκονεογένεση, ενώ η σιμβαστατίνη μειώνει την έγκριση ινσουλίνης και η ατορβαστατίνη και η λοβαστατίνη επιδρούν αρνητικά στην ανοχή της γλυκόζης.
Για τους λόγους αυτούς το Φεβρουάριο του 2012 το FDA έδωσε εντολή για αλλαγές στις ενδείξεις όλων των στατινών εκτός από την πραβαστατίνη.
Εξετάσαμε ιατρικά αρχεία πάνω από 1,5 εκατομμύριων ηλικιωμένων από το Ontario, Canada,για να εξετάσουμε τη σχέση ανάμεσα στην εξατομικευμένη χρήση στατίνης και την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη.
ΜΕΘΟΔΟΙ
Σχεδιασμός Μελέτης
Διεξήγαμε μια πληθυσμιακή αναδρομική μελέτη ομάδων σε ασθενείς ηλικίας 66 ετών και άνω στο Ontario, Canada, που ξεκίνησαν θεραπεία με στατίνη από την 1η Αυγούστου 1997 έως 31 Μαρτίου 2010.
Πηγές Δεδομένων
Χρησιμοποιήσαμε συνδεόμενα διοικητικά δεδομένα υγειονομικής περίθαλψης για τον προσδιορισμό των ομάδων,την αξιολόγηση της συννοσηρότητας και την διαπίστωση του αποτελέσματος. Χρησιμοποιήσαμε την βάση δεδομένων του Ontario Drug Benefit (ODB), ένα ηλεκτρονικό σύστημα αρχείων φαρμακείων το οποίο κατέγραψε τα συνταγογραφούμενα φάρμακα που χορηγήθηκαν σε κατοίκους του Ontario ηλικίας άνω των 65 ετών. Φλουβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Πραβαστατίνη και Σιμβαστατίνη ήταν διαθέσιμες από το επαρχιακό συνταγολόγιο πριν από την έναρξη της περιόδου μελέτης μας, ενώ η ατορβαστατίνη προστέθηκε το 1997 και η ροσουβαστατίνη το 2003.
Χρησιμοποιήσαμε το Canadian Institute for Health Information αποκλείοντας αφηρημένες βάσεις δεδομένων (CIHI-DAD) για τον προσδιορισμό εισαγωγών νοσηλείας στο νοσοκομείο, συμπεριλαμβανομένων των διαγνωστικών και διαδικαστικών πληροφοριών. Στοιχεία χρέωσης γιατρών ήταν διαθέσιμα από τη βάση δεδομένων τουOntarioHealthInsurancePlan (OHIP)και δημογραφικών στοιχείων, περιλαμβανομένων σημαντικών στατιστικών πληροφοριών,που αποκτήθηκαν από το Ontario Registered Persons Database (RPDB). Το Ontario Diabetes Database (ODD) χρησιμοποιήθηκε για τον εντοπισμό νέων περιστατικών διαβήτη. Αυτές οι αρχές δεδομένων συνδέθηκαν ανώνυμα με την χρήση κρυπτογραφημένων ατομικών καρτών υγείας και συχνά χρησιμοποιήθηκαν για την μελέτη του διαβήτη και της ασφάλειας φαρμάκου.
Καθορισμός Ομάδας
Προσδιορίσαμε την θεραπεία στατίνης με βάση τις συνταγές για ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη ή πραβαστατίνη κατά την διάρκεια της μελέτης, περιορίζοντας την ανάλυση μας σε νέους χρήστες απαιτώντας μια περίοδο τουλάχιστον ενός έτους χωρίς χορήγηση στατίνης. Η σεριβαστατίνη αποσύρθηκε από την αγορά το 2001 και δεν περιλαμβάνεται στην ανάλυση μας. Ωστόσο οι άνθρωποι που άλλαξαν από μια άλλη στατίνη σε σεριβαστατίνη ελέγχθηκαν σε αυτό το σημείο.
Καθορίσαμε την ημερομηνία εισόδου της ομάδας ως την ημερομηνία της πρώτης συνταγής για στατίνη μετά από τα 66α γενέθλια κάθε ασθενή αποκλείοντας τον πρώτο χρόνο επιλογής φαρμακευτικής κάλυψης (65 έτη), για να αποφύγουμε ελλιπή φαρμακευτικά αρχεία. Αποκλείσαμε ασθενείς με εγκατεστημένο διαβήτη πριν από την έναρξη θεραπείας με στατίνη, με κριτήριο οποιαδήποτε συνταγή για διαβητικά φάρμακα (από το στόμα ή ενέσιμα), παρακολούθησης της ποσότητας γλυκόζης του αίματος κατά το προηγούμενο έτος ή με διάγνωση του διαβήτη στην ODD σεοποιαδήποτε στιγμή πριν από την ημερομηνία έναρξης της ομάδας.
Διάρκεια Έκθεσης
Για κάθε ασθενή ορίσαμε μια περίοδο συνεχούς χρήσης για κάθε στατίνη βασισμένη σε διαδοχικές συνεχόμενες συνταγές για την ίδια στατίνη 1,5 φορές την διάρκεια από την προηγούμενη συνταγή. Στην διακοπή του σκευάσματος, κάθε ασθενής παρακολουθήθηκε για το χρονικό διάστημα από την τελευταία συνταγή για να προσδιοριστούν όλα τα γεγονότα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν την διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς ελέγχθηκαν αν είχαν το πρωτογενές αποτέλεσμα, αν διέκοψαν τη θεραπεία, άλλαξαν σε διαφορετική στατίνη, πέθαναν, έφτασαν στο τέλος της περιόδου μελέτης (31 Μαρτίου 2010) ή αν παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 5 χρόνια, οποιοδήποτε συνέβη πρώτο.
Αποτελέσματα
Το πρώτο αποτέλεσμα ήταν σακχαρώδης διαβήτης που ορίστηκε ως διάγνωση από το Ontario Diabetes Database που είναι μια επικυρωμένη βάση δεδομένων διαβήτη για τους κατοίκους του Ontario (ευαισθησία και εξειδίκευση 86-90% και 92-97% περίπου). Σε μία ανάλυση ευαισθησίας επεκτείναμε τον καθορισμό του διαβήτη περιλαμβάνοντας όλες τις συνταγές για διαβήτη και τέστ μέτρησης γλυκόζης στο αίμα.
Ανάλυση Υποομάδων
Αναπαράγαμε τις αναλύσεις μας σύμφωνα με το αν η στατίνησυνταγογραφήθηκε για πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη. Οι ασθενείς της δευτερογενή πρόληψης ορίστηκαν ως εκείνοι με εισαγωγή στο νοσοκομείο με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ισχαιμική καρδιοπάθεια, αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα ή αγγειοπλαστική, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο μέσα στα πέντε χρόνια, πριν την έναρξη θεραπείας με στατίνες, ή όποια συνταγή νιτρογλυκερίνης κατά το προηγούμενο έτος. Όλοι οι άλλοι ασθενείς θεωρήθηκαν ότι λάμβαναν στατίνη για πρωτογενή πρόληψη. Ο καθορισμός των υποομάδων ορίστηκε με ICD-9 και ICD-10 (διεθνής αναθεώρηση των νόσων, αναθεώρηση 9η και 10η) και έχουν χρησιμοποιηθεί και το παρελθόν.
Στατιστική Ανάλυση
Όλες οι αναλύσεις χρησιμοποίησαν ασθενείς σε θεραπεία με πραβαστατίνη ως την ομάδα αναφοράς καθώς η πραβαστατίνη έδειξε να έχει ευεργετική επίδραση στο διαβήτη σε ζωικά μοντέλα και κλινικές δοκιμές . Χρησιμοποιήσαμε τυποποιημένες διαφορές για να εξετάσουμε την βάση των χαρακτηριστικών των ασθενών σε θεραπεία με πραβαστατίνη συγκρινόμενοι με καθεμία ομάδα στατίνης ξεχωριστά. Τυποποιημένες διαφορές λιγότερο από 0.1 γενικά θεωρήθηκαν ασήμαντες.
Διεξήγαμε ανάλυση σχέσης χρόνου- γεγονότος χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναδρομικού αναλογικού κινδύνου Cox για να υπολογίσουμε τη σχέση ανάμεσα στην χρήση των στατινών και την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη. Το πόρισμα του αναλογικού κινδύνου εξετάστηκε με log-log καμπύλες επιβίωσης.Αναπτύξαμε πολυποίκιλα μοντέλα προσαρμοσμένα στην ηλικία, φύλο, χρόνο εισόδου στην ομάδα, ιστορικό καρδιαγγειακών παθήσεων και καρδιολογικών διαδικασιών, δείκτηςσυννοσηρότητας Charlson και το ιστορικό χρήσης φαρμάκων συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων με επίπτωση στο γλυκαιμικό έλεγχο τους τελευταίους 12 μήνες.
Χρησιμοποιήσαμε τις προσαρμοσμένες καμπύλες Kaplan –Meier για να συγκρίνουμε το χρόνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη σε κάθε ομάδα στατίνης και υπολογίστηκε ο αριθμός που χρειάζεται θεραπεία από την επίπτωση χρησιμοποιώντας απόλυτους δείκτες κινδύνουστον ένα χρόνο παρακολούθησης. Τέλος προσαρμόσαμε δυο επιπρόσθετα αναλογικά μοντέλα κινδύνου περιλαμβανομένων δραστικότητας και χρόνου ανάλογα με τη δόση στατίνης για να υπολογίσουμε ανεξάρτητα την επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη και να μειώσουμε τις αποκλίσεις στην επιβίωση.
Οι δόσεις χωρίστηκαν σε τρείς κατηγορίες (υψηλή δόση ατορβαστατίνη≥80mg και ροσουβαστατίνη≥40mg,μέτρια δόση: ατορβαστατίνη 20-<80mg,ροσουβαστατίνη 10mg-<40mg,και σιμβαστατίνη≥80mg και χαμηλή δόση: ατορβαστατίνη<20mg, φλουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις, λοβαστατίνη σε όλες τις δόσεις, πραβαστατίνη σε όλες τις δόσεις, ροσουβαστατίνη<10mg, σιμβαστατίνη<80mg); όπως αναλύεται η δραστικότητα (υψηλή δραστικότητα ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, μεσαία δραστικότητα:σιμβαστατίνη, Χαμηλή δραστικότητα: φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη, πραβαστατίνη). Όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν από την SAS,Version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Αποτελέσματα
Χαρακτηριστικά Ασθενών
Κατά την διάρκεια της 14ους μελέτης, παρακολουθήσαμε 471.250 ασθενείς χωρίς ιστορικό διαβήτη που μπήκαν πρώτη φορά σε αγωγή με στατίνη. Από αυτούς 227.994(48.3%) έλαβαν στατίνη για πρωτογενή πρόληψη ενώ 243.256 (51,7%)έλαβαν στατίνη για δευτερογενή πρόληψη. Ο μέσος όρος ηλικίας στην αρχή της θεραπείας ήταν 73 (διατεταρτημοριακό εύρος 69-78)και οι 254.915(54,1%) ήταν γυναίκες. Η ατορβαστατίνη αποτέλεσε το περισσότερο από το μισό όλων των νέων συνταγών στατίνης, ακολουθούμενη από ροσουβαστατίνη,σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη,λοβαστατίνη και φλουβαστατίνη.Οι πίνακες 1 και 2 δείχνουν τα χαρακτηριστικά των ατόμων στη μελέτη. Καμία μεγάλη ανισορροπία δεν ήταν προφανής ανάμεσα στις διαφορετικές ομάδες στατίνης.
Πρωτογενής Ανάλυση
Το ποσοστό των περιστατικών σακχαρώδη διαβήτη ήταν υψηλότερα για την ατροβαστατίνη(30.7 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη) και ροσουβαστατίνη(34,21 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη) συγκριτικά με πραβαστατίνη(22,64 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη). Η σιμβαστατίνη (26,22 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη), φλουβαστατίνη (21,52 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη) και λοβαστατίνη (21,80 περιστατικά ανά 1000 ανθρωποέτη) είχαν ποσοστό παρόμοιο με την πραβαστατίνη.
Μετά από προσαρμογή γνωστών παραμέτρων και συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία πραβαστατίνης, εκείνοι που έλαβαν θεραπεία ατορβαστατίνης αντιμετώπισαν 22% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, (προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 1.22, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.15 to 1.29). Επίσης παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση κινδύνου σε εκείνους με θεραπεία ροσουβαστατίνης (1.18, 1.10 to 1.26) και σιμβαστατίνης (1.10, 1.04 to1.17) συγκριτικά με πραβαστατίνη. Σε αντίθεση θεραπεία με φλουβαστατίνη (0.95, 0.81 to 1.11) ή λοβαστατίνη (0.99, 0.86 to1.14) δεν ήταν σημαντικά συνδεόμενη με αυξημένο κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη.
Η εικόνα δείχνει συγκεντρωτικά τα περιστατικά σακχαρώδη διαβήτη σύμφωνα με την χρήση καθεμίας στατίνης. Παρατηρήσαμε σημαντικά ευρήματα όταν ο καθορισμός του διαβήτη περιελάμβανε την εισαγωγή αντιδιαβητικών φαρμάκων, συνταγές για εξέταση γλυκόζης ή διάγνωση στο Ontario Diabetes Database (table 4⇓).
Ανάλυση υποομάδων
Βρήκαμε αξιόπιστα αποτελέσματα στην μελέτη των υποομάδων εξετάζοντας την χρήση των στατινών και στην πρωτογενή και στην δευτερογενή πρόληψη. Σε σχέση με την πραβαστατίνη, η θεραπεία με ατροβαστατίνη(προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 1.20, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.10 έως 1.30), ροσουβαστατινη (1.12,1.02 έως 1.23) ή σιμβαστατίνη (1.12, 1.02 έως 1.23),συνδέθηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στην ομάδα πρωτογενούς πρόληψης, ενώ δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος στους ασθενείς σε θεραπεία με λοβαστατίνη (0.98, 0.79 έως 1.22) ή φλουβαστατίνη (1.01, 0.82 έως 1.23). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ανάμεσα στους χρήστες δευτερογενούς πρόληψης.
Συνολικά, μέτριες(προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 1.22, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.19 έως 1.26) και υψηλές δόσεις (1.30, 1.20 έως 1.40) συνδέθηκαν με αυξημένο κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη συγκριτικά με χαμηλές δόσεις στατινών (πιν.5). Ανά επιμέρους κατηγορία στατίνης τα ευρήματα μας συμφωνούσαν αρκετά με εκείνα της πρωτογενούς πρόληψης μετά από προσαρμογή της δόσης. Ενώ βρήκαμε παρόμοιες εκτιμήσεις κινδύνου για τη σιμβαστατίνη (1.11, 1.04 έως1.17), παρατηρήσαμε ελαφρώς μειωμένο κίνδυνο για την ατορβαστατίνη (1.12, 1.05 έως 1.18). Ωστόσο ο κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, ανάμεσα σε εκείνους με θεραπεία ροσουβαστατίνης δεν ήταν πλέον σημαντικός μετά από προσαρμογή της δόσης (1.01, 0.94 έως 1.09). Όταν λάβαμε υπόψη μας την δραστικότητα, τα ευρήματα μας συμφωνούσαν με αυτά της πρωτογενούς ανάλυσης (υψηλής δραστικότητας στατίνες, ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη) προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 1.22, 1.15 έως 1.29 μέτριας δραστικότητας στατίνες (σιμβαστατίνη) 1.11, 1.04 έως 1.18 χαμηλής δραστικότητας στατίνες (φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη) 0.97, 0.87 έως 1.09 (πιν.6)
Συζήτηση
Σε αυτή την πληθυσμιακή μελέτη βρήκαμε ότι ασθενείς σε θεραπεία με ατορβαστατίνη, ροσουβαστατίνη ή σιμβαστατίνη ήταν σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη συγκριτικά με εκείνους που ήταν σε θεραπεία με πραβαστατίνη. Δεν φάνηκε τέτοιος κίνδυνος με φλουβαστατίνη ή λοβαστατίνη. Ο κίνδυνος σε σχέση με την ροσουβαστατίνη ενδέχεται να εξαρτάται από την δόση και την διάρκεια της θεραπείας. Ο κίνδυνος σακχαρώδη διαβήτη ήταν παρόμοιος είτε οι στατίνες χρησιμοποιήθηκαν για πρωτογενή είτε για δευτερογενή πρόληψη.
Συνολικά παρατηρήσαμε αύξηση κινδύνου 10-22% για κάποιες στατίνες που είναι σύμφωνη με τα ευρήματα από προηγούμενες δημοσιευμένες μεταναλύσεις κλινικών δοκιμών. Ο αυξημένος κίνδυνος με ροσουβαστατίνη μειώθηκε σημαντικά μετά από συμμεταβλητή προσαρμογή και έγινε μη σημαντικός όταν η δοσολογία λήφθηκε υπόψη. Αυτό πιθανώς να αντιπροσωπεύει μεγαλύτερη χρήση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με χαμηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το 2009, μία ανάλυση πέντε placebo ελεγχόμενων δοκιμών (n= 57 593) βρήκαν ένα 13%( σχετικός κίνδυνος 1.13, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.03 έως 1.23)αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη σε άτομα που λαμβάνουν στατίνες συγκριτικά με placebo πάνω από ένα μέσο όρο των 3.9 ετών παρακολούθησης, με μία μεταγενέστερη ανάλυση 13ων placebo ελεγχόμενων δοκίμων(n=91.140) δείχνοντας ένα 9% (1.09, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.02 έως 1.17) αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη πάνω από πέντε χρόνια παρακολούθησης.
Πιο πρόσφατα, δύο μεταναλύσεις έδειξαν ένα δοσοεξαρτώμενο αποτέλεσμα για ασθενείς που ήταν σε θεραπεία υψηλής δόσης ατορβαστατίνης ή σιμβαστατίνης σε σύγκριση με μέτριας δοσολογίας θεραπεία(1.12, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.04 έως 1.22) και όταν λάβαμε υπόψη μόνο τις δοκιμές με ατορβαστατίνη. Τα αποτελέσματά μας διαφέρουν από εκείνα της μελέτης Women’sHealthInitiativeη οποία έδειξε μια αύξηση σχεδόν 50% στην εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη με στατίνες συγκριτικά με placebο(αναλογία κινδύνου 1.48, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1.38 έως 1.59)με κανένα διαφοροποιημένο κίνδυνο ανάμεσα στης χαμηλής δραστικότητας (φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη, πραβαστατίνη) και υψηλής δραστικότητας (σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη) στατίνες. Τα ευρήματα μας ωστόσο συμφωνούν με τα ευρήματα του Zaharan και συναδέλφων το 2012 που βρήκαν αυξημένο κίνδυνο με ατορβαστατίνη (αναλογία κινδύνου 1.25, 1.21 έως 1.28), ροσουβαστατίνη (1.42, 1.33 έως 1.52), και σιμβαστατίνη (1.14, 1.06 έως 1.23). Η εκτίμηση μας βάσει του πληθυσμού ενισχύει την συζήτηση για τον κίνδυνο όταν οι γιατροί σκέφτονται να αρχίσουν να χορηγούν θεραπεία στατίνης σε ένα ασθενή στην πρωτογενή πρόληψη συγκριτικά με την δευτερογενή πρόληψη.
Πιθανοί Μηχανισμοί.
Αρκετοί παράγοντες μπορεί να δικαιολογήσουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη ανάμεσα σε ασθενείς που έπαιρναν συγκεκριμένες στατίνες.
Η αυξημένη παραγωγή προερχόμενης από το πλάσμα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης χοληστερόλης ως αντισταθμική απάντηση στην εκ νέου αναστολή σύνθεσης της χοληστερόλης ενδέχεται να είναι αποτέλεσμα της απευθείας φλεγμονής και οξείδωσης των β κυττάρων.Κατά επέκταση η λειτουργική και δομική ακεραιότητα των β κυττάρων επηρεάζεται, βλάπτοντας την έκκριση ινσουλίνης, ως αποτέλεσμα της κυτταρικής απόπτωσης. Επιπρόσθετα οι μεταβολικές επιδράσεις των υποδοχέων εμπλέκονται στην λήψη γλυκόζης από τα κύτταρα, την παραγωγή ενέργειας και την έκκριση ινσουλίνης.
Οι στατίνες επίσης μπορούν να αναστείλουν, την εξαρτώμενη από τα κανάλια ασβεστίου (Ca) παγκρεατική έκκριση ινσουλίνης και να μειώσουν την έκφραση των β κυττάρων μεταφορέων γλυκόζης GLUT-2 και GLUT-4.15.Τέλος, οι στατίνες είναι επίσης γνωστές για την ανάμειξή τους στην σύνθεση του συνένζυμου Q10 γεγονός το οποίο μπορεί να επηρεάσει ανεξάρτητα την έκκριση ινσουλίνης.Ο βαθμός με τον οποίο οι στατίνες εμπλέκονται σε αυτούς τους σχετικούς μηχανισμούς εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, είναι ποικίλος και υποστηρίζει γιατί κάποιες στατίνες παρουσιάζουν ένα υψηλότερο κίνδυνο από την πραβαστατίνη. Όπως φάνηκε στην ανάλυση δόσης και δράσης, ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος για ατορβαστατίνη και σιμβαστατίνη ανεξάρτητα από την συνταγογραφούμενη δόση.
Περιορισμοί και πλεονεκτήματα.
Ορισμένοι περιορισμοί στην μελέτη μας χρήζουν έμφαση. Δεν μπορούμε να αναγνωρίσουμε και να υπολογίσουμε τους πιθανούς σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για τον διαβήτη όπως βάρος, εθνικότητα και οικογενειακό ιστορικό. Νεότερες στατίνες μπορεί κατά προτίμηση να χρησιμοποιήθηκαν σε ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη, παρόλο που τα χαρακτηριστικά των ασθενών στη μελέτη μας ήταν πολύ παρόμοια ανάμεσα στις ομάδες μελέτης.
Κατά δεύτερον στοιχεία για τα λιπίδια στο αίμα, συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης A1C,ή συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων δεν ήταν διαθέσιμες και επομένως δεν μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις μετρήσεις για διαβάθμιση κινδύνου ή για διαγνωστικούς σκοπούς. Το ODD ωστόσο αποδείχθηκε ότι είναι και ευαίσθητο (86-90%)και ακριβές (92-97%).Επιπλέον δεν είχαμε στοιχεία για marketing ή προωθητικές ενέργειες ούτε και στοιχεία για τις προτιμήσεις των γιατρών για συγκεκριμένες στατίνες. Παρόλο που οι ομάδες στατίνης ήταν καλά ισορροπημένες λαμβάνοντας υπόψη τη μεγάλη πολυμορφία δημογραφικών και κλινικών μεταβλητών, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα παραλειπόμενης σύγχυσης.
Η μελέτη μας ωστόσο είχε και αρκετά δυνατά σημεία συμπεριλαμβανομένων το μεγάλο πληθυσμιακό δείγμα,τη χρήση πραβαστατίνης ως μια ενεργή συγκριτική ομάδα αναφοράς και ένα σχεδιασμό βασισμένο στον πληθυσμό.Τα ευρήματα μας δείχνουν ότι μεγαλύτεροι ασθενείς με θεραπεία σε συγκεκριμένες στατίνες έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, ανεξάρτητα από την δόση ή αν η θεραπεία ήταν για πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη.Ο κίνδυνος φαίνεται να είναι μεγαλύτερος για ατορβαστατίνη, ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη.
Ωστόσο μετά από προσαρμογή της δοσολογίας ο κίνδυνος δεν φαίνεται να επιμένει ανάμεσα στους ασθενείς της ροσουβαστατίνης. Οι θεράποντες γιατροί πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τους τον κίνδυνο όταν συνταγογραφούν θεραπεία στατίνης για τον κάθε ασθενή. Η κατά προτίμηση χρήση πραβαστατίνης και ενδεχόμενα φλουβαστατίνης ή λοβαστατίνης, λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμένους δείκτες αποτελεσματικότητας και τον αυξημένο κίνδυνο αλληλεπιδράσεων που έχουν αυτές οι δυο δραστικές, είναι δικαιολογημένη.
Η πραβαστατίνη μπορεί να έχει ένα προνομιακό όφελος στην πρωτογενή πρόληψη ασθενών σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη.
BMJ 2013;346:f2610doi: 10.1136/bmj.f2610 (Published 23 May 2013)
